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Il cross-talk tra le vie di signaling mediate da sfingosina-1-fosfato e recettore per l’EGF come nuovo meccanismo che promuove l’invasività di cellule di glioblastoma umano

Cross-talk between sphingosine-1-phosphate and EGFR signaling pathways

In Figura: nelle cellule di glioblastoma che esprimono EGFRvIII, ERK è fosforilata (pERK), e quindi attiva, in maniera costitutiva. A sua volta, pERK fosforila SK1 (pSK1) determinandone l’attivazione con la conseguente formazione di S1P.  S1P viene rilasciata nell’ambiente extracellulare e si lega al suo recettore S1P1R che, una volta attivato, fosforila AKT (pAKT) promuovendo l’invasività delle cellule di glioblastoma.

 

 

 

Il glioblastoma multiforme è il tumore cerebrale umano più diffuso e più aggressivo. Infatti, nonostante i progressi della neurochirurgia e della neuro-oncologia, la sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma è in media di soli 15 mesi dalla diagnosi. È quindi importante continuare a studiare le caratteristiche biologiche di questo tumore allo scopo di decodificare i meccanismi responsabili della sua aggressività e resistenza alle terapie.

La spiccata capacità delle cellule di glioblastoma di muoversi e infiltrare il tessuto cerebrale è certamente una delle prime cause della elevata malignità di questo tumore, e diversi protagonisti partecipano alla messa in atto di queste strategie invasive. Tra queste molecole rientrano sicuramente gli sfingolipidi, una classe di lipidi riconosciuti come mediatori attivi nella regolazione di molteplici processi fisiologici e patofisiologici,e, in particolare, la sfingosina-1-fosfato (S1P) per la quale è stato descritto un ruolo di onco-promotore capace di stimolare crescita, invasività e angiogenesi delle cellule tumorali. Dall’altro lato, i recettori per i fattori di crescita sono molto spesso mutati e/o over-espressi nei tumori.

In questo studio, è stato osservato che l’espressione del recettore per l’EGF EGFRvIII – la forma mutata più comunemente osservata nei glioblastomi umani – si associa a un’aumentata formazione e rilascio di S1P. A sua volta S1P, legandosi ai suoi specifici recettori espressi nelle cellule di glioblastoma, ne stimola l’invasività. Questa ricerca ha anche approfondito lo studio dei meccanismi molecolari alla base di questa correlazione, identificando ERK e AKT come molecole-chiave responsabili rispettivamente dell’aumentata produzione di S1P e dell’aumentata invasività delle cellule che esprimono EGFRvIII.

I risultati di questo studio hanno quindi decifrato parte dei meccanismi biologici e molecolari che contribuiscono all’acquisizione di un fenotipo invasivo da parte dei glioblastomi che esprimono EGFRvIII. Queste osservazioni potranno suggerire nuovi bersagli e strategie terapeutiche combinate per un tumore

 

Cross-talk between sphingosine-1-phosphate and EGFR signaling pathways enhances human glioblastoma cell invasiveness. FEBS Lett. 2018; 592: 949-961. doi: 10.1002/1873-3468.13000.

 

Contatti:
Paola Giussani paola.giussani@unimi.it
Maria Grazia Cattaneo mgrazia.cattaneo@unimi.it

19 maggio 2018
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