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Biologia dei Leucociti  

Laboratorio di Biologia dei Leucociti

 

Descrizione generale:
Il Laboratorio di Biologia dei Leucociti indaga i meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella risposta infiammatoria, con particolare interesse per la sua risoluzione e il suo ruolo nella progressione tumorale e nel processo di metastatizzazione. In questo contesto generale, il laboratorio è attivamente impegnato nello studio dei meccanismi genetici ed epigenetici alla base dei processi che regolano la mobilizzazione dei leucociti dal midollo osseo e il loro reclutamento e attivazione durante una risposta infiammatoria.

 

Temi di ricerca:
Una prima area di ricerca è rappresentato dal sistema delle chemochine, un’ampia famiglia di citochine con attività chemiotattica che agisce attraverso una specifica famiglia di recettori nel controllo del reclutamento dei leucociti durante le risposte immunitarie. In particolare il laboratorio è stato coinvolto nell’identificazione e caratterizzazione funzionale dei recettori scavenger per chemochine, un sottogruppo emergente di recettori a funzione regolatoria con un ruolo di rilievo in diverse condizioni patologiche. Il laboratorio ha identificato il primo recettore di questo sottogruppo, ne ha caratterizzato gli aspetti strutturali che ne supportano la funzione biologica (scavenging del ligando, traffico intracellulare, proprietà di segnalazione), e ne ha dimostrato il ruolo non ridondante in vivo in diversi modelli di infiammazione (infiammazione sterile, perdita fetale, colite), infezioni (micobatteri), patologie immunomediate (GvHD) e tumore (cancro del colon, sarcoma di Kaposi). Il laboratorio ha anche collaborato in questi ultimi anni allo sviluppo di nuovi inibitori di questo sistema molecolare fornendo un significativo contributo alla comprensione del meccanismo d'azione dei modulatori allosterici dei recettori per chemochine e più recentemente è stato coinvolto nella caratterizzazione funzionale di molecole in grado di bloccare la produzione di chemochine.

Una seconda linea di ricerca è focalizzata sulla biologia dei macrofagi, che svolgono un ruolo centrale durante la risposta infiammatoria, rappresentano un elemento cellulare a ponte tra l'immunità innata e quella adattativa, e coordinano il rimodellamento dei tessuti. I macrofagi esercitano una vasta gamma di attività biologiche che contribuiscono alla risoluzione della risposta infiammatoria, ma hanno anche un ruolo protumorale quando esposti a segnali specifici provenienti dal microambiente tumorale. Queste funzioni pleiotropiche sono il risultato di segnali della responsività a vari segnali di derivazione microambientale che portano a diversi tipi di attivazione macrofagica polarizzata. Il laboratorio ha descritto per primo il profilo trascrizionale completo di macrofagi umani attivati per via classica (M1) o alternativa (M2) e ne ha identificato alcuni marcatori molecolari attualmente oggetto di approfondito studio. Infine il laboratorio è attivamente coinvolto nello studio di meccanismi genetici ed epigenetici alla base risoluzione dell’infiammazione e il suo ruolo protumorale durante la progressione tumorale. In particolare il laboratorio ha recentemente fornito evidenze del ruolo del metabolismo del ferro e di nuovi fattori di trascrizione nella biologia dei macrofagi tumore-associati e ha identificato vari microRNA associati alla loro attivazione in risposta a stimoli pro e anti-infiammatori e sta attualmente indagando la complessa interazione tra microRNA e fattori di trascrizione nella regolazione della risoluzione dell'infiammazione.

Un'ulteriore linea di ricerca, che fa riferimento a Federica Marchesi, è focalizzata sull’analisi dell’infiltrato leucocitario (macrofagi, linfociti, cellule B) nei tumori solidi (adenocarcinoma del pancreas, polmone e colon-retto). Il duplice ruolo delle cellule immunitarie nei tumori è noto da tempo, e l’approfondimento delle conoscenze sui meccanismi molecolari che ne regolano l’attività nei tumori ha importanti ricadute cliniche e terapeutiche. Una parte della nostra ricerca si occupa di testare specifiche variabili immunitarie come biomarcatori di prognosi o risposta alla terapia in pazienti oncologici. In paralleo, le variabili immunitarie identificate vengono valutate in modelli preclinici come potenziali target terapeutici per strategie di chemio-immunoterapia. 

 

Contatti:
massimo.locati@unimi.it
http://scholar.google.it/citations?user=UbWBTBsAAAAJ

federica.marchesi@unimi.it
http://orcid.org/0000-0002-7212-5721

 

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