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Biologia molecolare e cellulare applicata alle patologie del neurosviluppo  

Laboratorio di biologia molecolare e cellulare applicata alle patologie del neurosviluppo

Descrizione generale:

L’attività di ricerca del laboratorio è incentrata sullo studio delle patologie associate a MECP2 e CDKL5 con un approccio sia di base che traslazionale. In generale, tutti i progetti di base sviluppati mirano a identificare difetti molecolari e cellulari che possano servire a rilevare: i) biomarcatori utili a studiare la progressione della malattia e/o l’efficacia di nuovi approcci terapeutici; ii) difetti che possano divenire un logico bersaglio per nuovi studi pre-clinici.

Principali temi di ricerca:

• Recentemente abbiamo dimostrato come la mancanza di MeCP2 alteri la formazione del cilio primario e la sua funzionalità in vivo, in vitro e nelle cellule di pazienti. Il cilio primario è un organello non motile, formato da microtubuli, che si proietta dalla superficie di molte cellule, tra cui i neuroni, svolgendo il ruolo di sensore dell’ambiente extracellulare e di comunicazione intercellulare. L’alterazione del cilio caratterizza un insieme di patologie definite “ciliopatie”, associate a ritardo nello sviluppo, disabilità mentale, obesità e cecità. Il difetto ciliare riscontrato nelle cellule prive di MeCP2 si riflette in una coerente e evidente alterazione del pathway di Sonic Hedgehog (SHH), certamente essenziale per lo sviluppo del cervelletto. Abbiamo inoltre dimostrato come l’inibizione dell’enzima HDAC6 rappresenti un interessante approccio per recuperare il fenotipo morfologico e funzionale del cilio primario.
La logica estensione di questi studi recentemente pubblicati ci porta principalmente a:
a) descrivere in dettaglio i difetti morfologici, molecolari e cellulari che caratterizzano lo sviluppo di un cervelletto privo di Mecp2 e il cervelletto adulto;
b) sviluppare un nuovo studio preclinico volto a valutare il beneficio di nuovi approcci farmacologi volti a restaurare le funzionalità ciliari in modelli murini di sindrome di Rett.

• Diverse recenti pubblicazioni testimoniano come la sindrome di Rett non sia una patologia prettamente neuronale ma veda anche un contributo astrocitario. Ciò nonostante, rimangono sconosciuti i meccanismi per i quali gli astrociti privi di Mecp2 non permettano una corretta maturazione di neuroni wild type. Similmente, non è ancora chiaro quali fenotipi contraddistinguano in vivo gli astrociti privi di Mecp2. Allo scopo di individuare nuovi bersagli terapeutici per la sindrome di Rett è in corso un complesso progetto di biologia cellulare e molecolare che mediante approcci di imaging, e analisi molecolari su larga scala ci permetterà di rilevare la patologia astrocitaria che contraddistingue i modelli murini della sindrome di Rett e la sua progressione con il decorrere della patologia.

• Molti laboratori si occupano di sviluppare approcci di terapia genica per il trattamento della sindrome di Rett e le patologie affini. In laboratorio abbiamo deciso di testare l’efficacia di un diverso approccio di terapia avanzata, basato sul trapianto cellulare. Lo studio che ha già portato a interessanti risultati preliminari viene sviluppato in vitro e in vivo e si prefigge di comprendere il reale beneficio del trattamento e di identificarne i meccanismi molecolari coinvolti.

• La ricerca ha dimostrato come la sindrome di Rett sia reversibile almeno nei topi, ma non è ancora disponibile alcuna cura: trovare trattamenti efficaci rappresenta una vera emergenza sociale. Ad oggi sono disponibili diversi modelli murini di Mecp2 che ben riproducono le caratteristiche cliniche dei pazienti Rett. Questi modelli in vivo definiscono spesso il paradigma per la ricerca sulla malattia e la scoperta di farmaci. D’altro canto, rispetto al topo, i modelli in vitro offrono spesso l’opportunità di effettuare screening di farmaci su grande scala, rapidi e relativamente economici, rappresentando quindi un primo passo da effettuare per selezionare quali farmaci testare poi in vivo sui modelli animali. I neuroni differenziati dalle cellule staminali neurali (NSC) si sono rivelati un potente sistema per modellare una condizione patologica e potrebbero fornire un’idonea fonte di cellule per un sistema di drug screening. Per questo abbiamo recentemente ottimizzato e caratterizzato un buon modello neuronale derivato da NSC  murine prive di Mecp2. L'obiettivo principale di questo progetto è quello di sviluppare in vitro un nuovo sistema di drug screening per il trattamento della sindrome di Rett che risulti rapido, conveniente, versatile e innovativo. Questo sistema abbinerà l'uso di neuroni di topo derivati dalle NSC con delle piattaforme di microfludica utili a studiare il recupero dell’espressione genica.


Composizione del Gruppo: Nicoletta Landsberger (professore ordinario di biologia molecolare); Angelisa Frasca (PostDoc); Eleonora Spiombi (PostDoc); Elena Albizzati (dottoranda); Federica Miramondi (dottoranda)

Contatto: Nicoletta Landsberger e-mail: nicoletta.landsberger@unimi.it  - tel:02 50330464

Ubicazione: L.I.T.A Via Fratelli Cervi 93, 20090 Segrate, MI

Link di interesse:  https://expertise.unimi.it/get/person/nicoletta-landsberger; www.prorett.org; www.lalberodigreta.org/alberodigreta/index.php

 

 

 

 

 

 

 

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