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Controllo Genetico ed Epigenetico dell’Espressione Genica  

Laboratorio del Controllo Genetico ed Epigenetico dell’Espressione Genica

Descrizione generale:

Nonostante le precedenti attività di ricerca di Nicoletta Landsberger fossero focalizzate sulla struttura della cromatina e il controllo dell’espressione genica, negli ultimi 10 anni, la sua attività di ricerca si è incentrata sullo studio delle patologie associate a MECP2 e CDKL5. Questi studi hanno portato a diversi articoli originali e review. I risultati più rilevanti ottenuti negli ultimi anni sono qui brevemente riassunti.
• Nel 2011, abbiamo collaborato a dimostrare per la prima volta che il modello murino di sindrome di Rett presenta un difetto nella sintesi delle proteine ​​e nell'attivazione della via AKT / mTOR. Il difetto identificato nell’attivazione di mTOR e nella fosforilazione della proteina ribosomiale S6 appare al momento uno dei biomarker  principali per valutare le manifestazioni cliniche dei modelli murini di Mecp2 e il loro possibile recupero fenotipico.
• Nel 2015 abbiamo dimostrato che MeCP2 è un modulatore chiave dei meccanismi trascrizionali che regolano lo sviluppo della corteccia cerebrale. Abbiamo suggerito che i sintomi clinici della sindrome di Rett siano quindi il risultato cumulativo di diversi eventi avversi che originano ancora prima di qualunque segno evidente della patologia. Nello stesso anno abbiamo dimostrato un legame molecolare e funzionale tra MeCP2 e il centrosoma e come questo pregiudichi diverse funzioni centrosomiali cellulari. Infine, abbiamo dimostrato che i muscoli scheletrici di topi knock-out per Mecp2 sono caratterizzati da un'architettura disorganizzata e dalla presenza di fibre ipotrofiche e fibrosi. Al contrario, un modello condizionale privo di Mecp2 solamente nei muscoli scheletrici è caratterizzato da muscoli sani, morfologicamente e molecolarmente indistinguibili da quelli dei topi wild-type. Questi dati testimoniano come l’ipotonia tipica della sindrome di Rett sia prevalentemente, se non esclusivamente, mediata da effetti cellulari non-autonomi. E’ interessante notare che questo è il primo studio che caratterizza un topo condizionale privo di Mecp2 al di fuori del sistema nervoso centrale.
• Per quanto riguarda CDKL5, NL ha largamente contribuito all’attuale conoscenza delle funzioni di CDKL5. In particolare, ha fornito le prime evidenze dell'attività chinasi di CDKL5 e della sua associazione molecolare con MeCP2. Ha contribuito a descrivere la regolazione spazio-temporale di CDKL5 nel cervello e ha dimostrato come CDKL5 sia regolata dall’attività neuronale. Ha, inoltre, individuato alcune conseguenze fenotipiche della mancanza di CDKL5 in neuroni primari in coltura che potrebbero giustificare alcuni aspetti delle malattie associate a CDKL5. Questi difetti, facilmente misurabili, possono essere utilizzati come marcatori in studi traslazionali.

Generalmente la ricerca del laboratorio è focalizzata ad una migliore caratterizzazione di MeCP2 ed in particolare alla comprensione dei difetti trascrizionali connessi alla sua disfunzione in cellule neuronali e non neuronali. Un particolare interesse è dato allo sviluppo del cervello. Inoltre, certi che esista un “codice di MeCP2”, stiamo attivamente caratterizzando nuovi eventi di fosforilazione e le conseguenze molecolari della loro mancanza. Anche se siamo ben consapevoli della rilevanza della ricerca di base, abbiamo recentemente iniziato alcuni studi traslazionali volti a individuare approcci molecolari, cellulari e farmacologici utili per il trattamento delle patologie legate a  MECP2 e CDKL5.

Composizione del Gruppo. Nicoletta Landsberger (professore associato di biologia molecolare); Angelisa Frasca (PostDoc); Maria Fazzari (dottorando); Domenico Giorgio (Fellow)

 

Contatto: Nicoletta Landsberger e-mail: nicoletta.landsberger@unimi.it  tel:02 50330464
Ubicazione: L.I.T.A Via Fratelli Cervi 93, 20090 Segrate, MI
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