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Immunologia Molecolare  

Scientific background

Il nostro gruppo è interessato a capire i meccanismi molecolari e i network regolatori che definiscono l’identità cellulare delle cellule T e la loro plasticità funzionale di cui abbiamo ancora una limitata conoscenza. Le diverse popolazioni di cellule T sono in grado di orchestrare tutti gli aspetti della risposta immunitaria, per questo motivo la comprensione dei meccanismi molecolari che ne regolano il funzionamento può contribuire all’identificazione di nuovi target terapeutici per la modulazione della risposta immunitaria nel contesto delle malattie immune-mediate (autoimmunità e tumori).
La nostra ricerca è focalizzata principalmente sulle cellule CD4+T regolatorie (Treg) che fisiologicamente sono coinvolte nel mantenimento della tolleranza verso gli auto-antigeni e nel controllo dell’omeostasi del sistema immunitario (Josefowicz et al., 2012; Sakaguchi et al., 2008) e sono in grado di sopprimere la funzione effettrice delle altre popolazioni linfocitarie. Difetti nel funzionamento delle cellule Treg sono stati associati a diverse malattie autoimmuni e infiammatorie. Inoltre le cellule Treg si ritrovano con alta frequenza anche in diversi tipi di tumori dove contribuiscono a stabilire le condizioni che ne facilitano la progressione attraverso l’inibizione delle cellule T effettrici con attività anti-tumorale.
L’idea che la modulazione dell’attività delle cellule Treg all’interno del microambiente tumorale possa portare al miglioramento delle terapie anti-tumorali è stata dibattuta fino a qualche anno fa, recenti evidenze sperimentali e risultati di sperimentazioni cliniche si sono ormai accumulati a supporto di questa ipotesi. Nonostante i risultati incoraggianti molte terapie basate sulla modulazione del sistema immunitario presentano ancora seri effetti collaterali, per questo motivo la ricerca di terapie più specifiche, efficaci e meno tossiche rimane una sfida ancora aperta.

Nel nostro laboratorio stiamo investigando la complessità delle cellule Treg, isolate dal tumore al polmone e del colon-retto, attraverso studi di epigenomica e trascrittomica fino a livello di singola cellula. Le tecnologie a singola-cellula forniscono nuove opportunità per definire in maggior dettaglio i meccanismi che regolano le risposte del sistema immunitario, le transizioni verso condizioni patologiche e la riposta alle terapie. I nostri sforzi sono sostenuti da un team dedicato di bioinformatici che si occupa dello sviluppo e del miglioramento delle pipeline per le analisi dei dati generati da singola cellula.

Diversi lavori, compresi due nostri recenti studi (Rossi et al. Nat Imm 2011 - Ranzani et al Nat Imm 2015), suggeriscono che la definizione dell’identità cellulare dei linfociti e la modulazione della loro plasticità funzionale è mediata anche dall’azione di RNA non codificanti per proteine (ncRNA) con capacità regolatorie che includono i microRNA e i long non-coding RNAs. I long non-coding RNA hanno diverse funzioni all’interno della cellula e rispetto agli RNA codificanti hanno un’alta specificità di espressione cellulare, per questo costituiscono degli ottimi candidati che possono contribuire alla definizione e alla preservazione delle caratteristiche funzionali delle diverse popolazioni linfocitarie. Inoltre la specificità di espressione dei lncRNA li rende molecole interessanti da utilizzare come potenziali nuovi target terapeutici. Su queste basi stiamo investigando il ruolo dei lncRNA nel differenziamento e nella funzione delle cellule Treg.


Progetti in corso

  • Caratterizzazione della complessità e eterogeneità molecolare delle cellule T regolatorie infiltranti I tumori.
  • Identificazione e caratterizzazione funzionale dei long non-coding RNAs espressi dai linfociti infiltranti I tumori come potenziali nuovi target terapeutici.
  • Creazione di un modello di immuno-organoidi (derivati da tumore del colon-retto) per studiare l’influenza reciproca delle cellule tumorali e delle cellule del sistema immunitario (in particolare delle cellule Treg).

 

Pubblicazioni selezionate

Stunnenberg HG et al. The International Human Epigenome Consortium: A Blueprint for Scientific Collaboration and Discovery. Cell, 167(5),1145-1149, (2016)
PMID:27863232

De Simone et al. Transcriptional Landscape of Human Tissue Lymphocytes Unveils Uniqueness of Tumor-Infiltrating T Regulatory Cells. Immunity, 45(5),1135-1147, (2016)
PMID:27851914

Bonnal RJ et al. miRiadne: a web tool for consistent integration of miRNA nomenclature. Nucleic Acids Res. 43(W1),W487-92, (2015)

Panzeri et al. Long intergenic noncoding RNAs: novel drivers of human lymphocyte differentiation. Front. Immunol. 6, 175 (2015)
PMID:25926836

Ranzani et al. The long intergenic noncoding RNA landscape of human lymphocytes highlights the regulation of T cell differentiation by linc-MAF-4. Nat Immunol. 16(3):318-25, (2015)
PMID:25621826

Pagani et al. Role of microRNAs and long-non-coding RNAs in CD4(+) T-cell differentiation. Immunol Rev. 253(1):82-9, (2013)
PMID:23550640

Rossi RL et al. Distinct microRNA signatures in human lymphocyte subsets and enforcement of T cell naïve state by miR-125b. Nature Immunol 12(8):796-803, (2011)
PMID:21706005

 

Team

Bonnal Raoul JP, Staff Scientist bonnal@ingm.org
Gruarin Paola, Staff Scientist gruarin@ingm.org
Rossetti Grazisa, Staff Scientist rossetti@ingm.org

Della Chiara Giulia, Post Doc dellachiara@ingm.org
De Simone Marco, Senior Post Doc desimone@ingm.org
Fakiola Michaela, Senior Post Doc fakiola@ingm.org
Lorenzo Mariangela, Post Doc lorenzo@ingm.org
Mazzara Saveria, Post Doc mazzara@ingm.org
Panzeri Ilaria, Post Doc panzeri@ingm.org
Ranzani Valeria, Post Doc ranzani@ingm.org

Curti Serena, Laboratory Technician curti@ingm.org
Sarnicola Maria Lucia, Laboratory Technician sarnicola@ingm.org

Dardanelli Alessia, PhD Student dardanelli@ingm.org
Doria Claudia, PhD Student doria@ingm.org
Politano Claudia, PhD Student politano@ingm.org

 

Group leader

Massimiliano Pagani
Massimiliano.pagani@unimi.it
+39 02 00660322
+39 02 00660216

 

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